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        鹽酸二甲雙胍緩釋片

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        鹽酸二甲雙胍緩釋片

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        產品描述

        鹽酸二甲雙胍緩釋片說明書

        請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

        【藥品名稱】

          通用名稱:鹽酸二甲雙胍緩釋片

          商品名稱:麥克羅辛

          英文名稱:Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets

          漢語拼音:Yansuan Erjiashuanggua Huanshipian

        【成份】

          本品主要成份為:鹽酸二甲雙胍,其化學名稱為:1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。

          其化學結構式為:

         

         

          分子式:C4H11N5·HCl

          分子量:165.63

        【性狀】本品為白色至類白色片。

        【適應癥】

          單獨使用本品,建議聯合飲食及運動療法,達到控制非胰島素依賴型(2型)糖尿病血糖作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

        【規格】0.5g

        【用法用量】

          2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量,即2000毫克/日的情況下,劑量根據作用和耐受必須個體化。

          本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發癥的發生,也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制,應從小劑量開始服用,逐漸增加劑量。

          治療開始和調整劑量期間(見推薦的服藥計劃),測定空腹血糖可用于確定本品的治療反應,以及確定患者最小的有效劑量。此后,應每隔三月測定糖化血紅蛋白,無論是單獨使用還是與磺脲類藥物及胰島素聯合使用,治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。

          監測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發失效和繼發失效,前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖,而后者是指經過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。

          對于通常單純飲食控制血糖的控制良好而暫時血糖升高的患者,短期服用本品是有效的。

          推薦服藥計劃

          成人—通常,低于1500毫克/日的劑量時,臨床上沒有明顯的反應,但是為了減少胃腸道不良反應,建議從小量開始服用,逐漸增加劑量。

          通常鹽酸二甲雙胍緩釋片的起始劑量為500毫克,1次/日隨晚餐服用,每周劑量增加500毫克,最大劑量至2000毫克,1次/日隨晚餐服用。如果用至2000毫克,1次/日,血糖仍沒控制滿意,可以考慮改用1000毫克,2次/日試驗性治療。如果還需要更大量的二甲雙胍,應當使用鹽酸二甲雙胍片2550毫克/日的最大劑量,分次服用。

          一項使用鹽酸二甲雙胍治療的患者轉變為鹽酸二甲雙胍緩釋片的隨機實驗,結果提示,鹽酸二甲雙胍片接受治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片1次/日的治療,最高至2000毫克,1次/日。轉變后要嚴密監測血糖,并相應調整劑量。

          從其他降糖治療轉變治療

          除了氯磺丙脲,患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期,服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意,因為氯磺丙脲在體內滯留時間長,易導致藥物作用過量,發生低血糖。

          與磺脲類藥物聯合使用

          如果服用最大推薦劑量的本品數周后仍無反應的患者,應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物,除非患者已存在對磺脲類藥物原發或繼發失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優降糖)之間相互使用的臨床和藥代動力學的數據。

          聯合服用本品與磺脲類藥物,通過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯合本品治療,磺脲類藥物發生低血糖的危險性持續存在,甚至有所增加,應當進行恰當的預防。(見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明)

          如果患者聯合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖,要考慮改變治療方法,包括聯合本品、胰島素治療或胰島素單獨治療。

          與胰島素在成人中聯合使用

          開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者,本品的起始劑量應為500毫克,1次/日。如果患者的反應不夠時,1周后增加500毫克,此后可以每周增加500毫克直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2000毫克。當聯合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dl以下時,建議減低胰島素劑量的10%~25%。應當根據血糖降低的反應繼續進行個體化的調整。

        【不良反應】

          本品常見不良反應包括腹瀉,惡心,嘔吐,胃脹,乏力,消化不良,腹部不適及頭痛。部分患者因腹瀉停藥。其他少見者為大便異常、便秘、腹痛、腹脹、低血糖、肌痛、頭昏、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺異常、胸部不適、寒戰、流感癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收,但極少引起貧血。接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發生率甚低,通常發生在明顯腎功能障礙患者。

          如服用本品后,發生本說明書之外的任何不良事件和/或不良反應,請與醫生聯絡。

        【禁忌】患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療:

          1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全(如血肌酐水平≥1.5mg/dl(男),≥1.4mg/dl(女)或肌酐清除率異常)。

          2.需要藥物治療的充血性心力衰竭,和其他嚴重心肺疾患;

          3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標造影劑的病人應暫停應用鹽酸二甲雙胍,因為用這類產品可導致腎功能的急性改變。

          4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成份過敏。

          5.急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病性酮癥酸中毒,有或沒有昏迷。

          6.嚴重感染和外傷,外科大手術,臨床有低血壓和缺氧等;

          7.酗酒;

          8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

        【注意事項】警告

          乳酸酸中毒:

          乳酸酸中毒是使用本品由于二甲雙胍的蓄積導致的一種少見但是嚴重的代謝并發癥。當發生乳酸酸中毒時,大約50%的患者危及生命。許多病理生理狀態下會出現乳酸酸中毒,包括糖尿病,明顯的組織低灌注和低氧血癥時,乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/l),血酸堿度降低,陰離子間隙增加的電解質紊亂和乳酸/丙酮酸比值升高,當二甲雙胍涉及乳酸酸中毒的病因時,發現血漿二甲雙胍的濃度通常>5μg/ml。

          據報道,接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發生率是很低的。(大約0.03例/1000患者年,大約0.015例死亡患者/1000患者年)所報告的病例主要發生在有明顯腎功能障礙的患者,包括腎臟本身病變和腎臟的低灌注,這通常發生在合并多種內外科問題接受多種藥物治療的患者。存在需要藥物治療的充血性心衰的患者,特別是那些存在低灌注和低氧血癥危險的不穩定和急性充血性心衰的患者發生乳酸酸中毒的危險性提高。發生乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙的程度和年齡的增高而增高。服用本品的患者應規律檢測腎功能,服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片,能夠明顯降低乳酸酸中毒的發生率。特別是老年患者治療過程中要嚴密檢測腎功能。>80歲的糖尿病患者由于更容易發生乳酸酸中毒,不推薦首選本品治療,除非肌酐清除率的測定提示腎功能沒有降低。另外,當任何出現低氧血癥、脫水和敗血癥情況下,都應迅速停用,由于肝功能受損會明顯限制乳酸的清除能力,在有臨床和實驗室證據的肝臟疾病患者應避免使用本品,因為酒精使鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝發生作用,所以服用本品都應避免突然或長期飲用過量酒精。另外,使用血管內放射造影檢查或審核外科手術之前都應暫時停用。(見一般注意事項)

          乳酸酸中毒的發生往往是隱蔽的,僅伴有一些非特征的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和非特征的腹部不適。酸中毒更明顯時可能伴有低體溫、低血壓和難治性心率失常?;颊吆退麄兊尼t生應當知道這些癥狀可能的重要性,當出現這些癥狀時應當建議患者立即就醫(見一般注意事項)。本品應當停用至這種情況完全緩解。如果有提示,血清電解質水平、酮體、血糖水平、血酸堿度、乳酸鹽水平甚至二甲雙胍水平的測定是有用的。如果患者服用任何劑量治療初期都出現胃腸道癥狀,這可能與藥物無關,隨后出現的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他嚴重疾病。

          服用本品的患者,空腹靜脈血漿乳酸鹽水平如超過正常范圍高限,但低于5mmol/l并不一定意味著即將發生乳酸酸中毒,可能是由于其他機制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高強度的體力活動或者是由于處理樣本的技術緣故。(見一般注意事項)

          伴有代謝酸中毒的任何糖尿病患者,如缺乏酮癥酸中毒的證據(酮尿或酮血癥)則都應疑診乳酸酸中毒。

          乳酸酸中毒是必須在醫院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒的患者應立即停藥并及時進行支持診斷的檢查,由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的(血液動力學狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘),因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒,排除蓄積的二甲雙胍,經過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復。(見禁忌和一般注意事項)

          一般注意事項

          監測腎功能------二甲雙胍已知是經過腎臟排泄,隨著腎功能受損的程度的增強,二甲雙胍蓄積和發生乳酸酸中毒的危險性隨之增加。因此,血清肌酐水平超過相應年齡的正常高限的患者不應接受本品治療。由于腎功能隨著年齡有所下降,接受治療的老齡患者應當在保證足夠的降糖作用下調整至最小劑量。老年患者,特別是年齡>80歲的患者應當常規檢測腎功能,通常格華止和格華止XR不應調至最大劑量。(見警告和用法用量)

          開始治療前以及此后至少每年應檢測、評價腎功能。而預料到會發生腎臟功能障礙的患者,應當更頻繁地檢測腎臟功能,一旦出現腎功受損的證據則停用。

          影響腎功或二甲雙胍分布的藥物的合并使用—可能影響腎功或導致血流動力學明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物,例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應當慎用。(見藥物相互作用)

        【藥物相互作用】血管內注射碘化造影劑進行放射檢查(例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽道造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查)--靜脈內使用碘化物對照檢查會導致腎功的急性改變,接受二甲雙胍治療的患者可能會發生乳酸酸中毒(見【禁忌】)。因此,計劃作這類檢查的患者,檢查前至檢查后48小時應當暫時停用本品,直到腎功能恢復至正常后再次用藥。

          組織缺氧狀態------任何原因引起的心血管功能的衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以伴發乳酸酸中毒,也可以導致腎前性氮質血癥。本品治療的患者出現上述情況時應立即停藥。

          外科手術------需接受外科手術的患者應當暫時停用(除了不限制進食和液體的小手術),直到飲食恢復,腎功恢復后再開始服藥。

          飲酒------已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。

          肝功能受損------一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害,因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或實驗室證據的患者應避免使用本品。

          維生素B12水平------據鹽酸二甲雙胍片為期29周的臨床對照實驗中觀察到大約70%的患者既往血清維生素B12水平正常,服藥后降至正常水平以下,但不伴有臨床表現。這種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收,維生素B12水平的降低很少伴發貧血,停用鹽酸二甲雙胍片或補充維生素B12后能迅速恢復。建議服用本品的患者應當每年測定血液學參數,出現明顯的異常時應該進行恰當的分析和治療。

          某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2~3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。

          既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發生變化------既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現實驗室化驗異?;蚺R床異常(特別是乏力或難于言表的不適)應當迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據。測定包括血清電解質、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都應立即停用,開始其他恰當的治療方法。(見警告)

          低血糖------單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖,但當進食過少,或大運動量后沒有補充足夠的熱量,與其他降糖藥物聯合使用(例如磺脲類藥物和胰島素),飲酒等情況下會出現低血糖。

          老年、衰弱或營養不良的患者,以及腎上腺和垂體功能減低、酒精中毒的患者更易發生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。

          血糖控制不良------固定服用某種降糖藥物的患者發生應激時,例如發熱、昏迷、感染和外科手術、血糖會暫時控制不良。這時,必須停用本品,暫時改用胰島素,待急性狀態緩解后可以再恢復使用。

          經過一段時間的應用,口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現象可能是由于潛在疾病的進展或對藥物的反應降低,被稱為繼發失效,應當與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療,以及本品聯合磺脲類藥物治療都可能發生繼發失效,這時應當考慮改變治療,包括開始胰島素治療。

        【孕婦及哺乳期婦女用藥】不推薦孕婦使用本品。哺乳期婦女應慎用本品。如必須使用,應停止授乳。

        【兒童用藥】兒童使用本品的安全性和療效尚未建立,暫不推薦使用。

        【老年用藥】

          65歲以上老年患者使用二甲雙胍時,應謹慎,并定期檢查腎功能。通常不用最大劑量。不推薦80歲以上的患者使用本品,除非其肌酐清除率檢查表明其腎功能未降低。

        【藥物相互作用】

          1.單劑聯合使用二甲雙胍和格列苯脲未發現二甲雙胍的藥代動力學參數改變。

          2.二甲雙胍與呋塞米(速尿)合用,二甲雙胍的AUC增加,但腎清除無變化;同時呋塞米的Cmax和AUC均下降,終末半衰期縮短,腎清除無改變。

          3.經腎小管排泌的陽離子藥物(例如氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素)理論上可能與二甲雙胍競爭腎小管轉運系統,發生相互作用,因此建議密切監測,調整本品及/或相互作用的藥物劑量。

          4.二甲雙胍與西咪替丁合用,二甲雙胍的血漿和全血AUC增加,但兩藥單獨合用,未見二甲雙胍清除半衰期改變。西咪替丁的藥代動力學未見變化。

          5.如同時服用某些可引起血糖升高的藥物,如噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等時要密切監測血糖,而在這些藥物停用后,要密切注意低血糖的發生。

          6.二甲雙胍不與血漿蛋白結合。因此與蛋白高度結合的藥物,如水楊酸鹽、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等與磺脲類藥物相比不易發生相互作用,后者主要與血清蛋白結合。

          7.除氯磺丙脲,患者從其他口服降糖藥轉為用本品治療時,通常不需轉換期。服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意,因為氯磺丙脲在體內有較長滯留,易導致藥物過量,發生低血糖。

          8.健康人單劑聯合使用硝苯地平和二甲雙胍,二甲雙胍的血漿峰濃度和血漿濃度時間曲線下面積分別增加20%和9%,且尿中排泄增加,Tmax和半衰期無影響。

          9.二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。

          10.樹脂類藥物與本品合用,可減少二甲雙胍吸收。

        【藥物過量】

          即使二甲雙胍服藥量達到85克都沒有發生低血糖,但在這種情況下會發生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學的狀況下二甲雙胍可以以170毫升/分鐘的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者,血透可以清除蓄積的藥物。

        【藥理毒理】

          藥理作用

          二甲雙胍是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的降糖藥物,不僅降低基礎血糖,也降低餐后血糖。其藥理作用機制與其他類的口服降糖藥物不同。二甲雙胍降低肝糖原異生作用,減少小腸吸收葡萄糖,并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用從而改善胰島素的敏感性。與磺脲類藥物不同,二甲雙胍在2型糖尿病患者和正常人中均不會產生低血糖(除特殊情況,見[注意事項]),也不會導致高胰島素血癥。使用二甲雙胍治療,雖可能降低空腹胰島素水平和全天血漿胰島素反應,但通常胰島素的分泌沒有變化。

          毒理研究

          據報道,大鼠(服藥104周)和小鼠(服藥91周)服藥劑量分別達到900毫克/公斤/日,1500毫克/公斤/日,按體表面積的換算大約相當于在人類所推薦的每日最大用量2000毫克的四倍。無論是雄性還是雌性小鼠都沒有發現二甲雙胍的致癌作用,同樣在雄性大鼠也沒有發現致腫瘤的作用,但是使用二甲雙胍900毫克/公斤/日治療的雌性大鼠良性泌尿系小息肉發生率增加。

          Ames實驗(S.typhimurium)、基因突變實驗(小鼠淋巴瘤細胞)、染色體畸變實驗(人淋巴細胞)等體外實驗中未見二甲雙胍致突變作用。小鼠體內微核實驗結果也是陰性的。

          當給予600毫克/公斤/日劑量的二甲雙胍治療時雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影響,這一劑量通過體表面積的換算大約相當于在人類推薦每日最大用量的三倍。但是,除非必須,不推薦妊娠婦女使用本品。

          近期研究結果強烈提示妊娠期間血糖水平異常導致先天異常的發生率明顯增加。大量的試驗建議妊娠期間應當使用胰島素使血糖盡可能接近正常水平。

        【藥代動力學】

          據報道,鹽酸二甲雙胍的胃腸道吸收不完全,研究顯示鹽酸二甲雙胍500mg普通片的空腹絕對生物利用度約為50-60%;普通片與食物一起服用,吸收程度會降低,峰濃度下降,達峰時間延遲。據報道口服同等劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片血漿峰濃度比普通片低20%,但吸收程度相似。鹽酸二甲雙胍緩釋片同食物一起服用,吸收量大約增加50%,食物對緩釋片的血漿峰濃度和達峰時間無影響。重復使用鹽酸二甲雙胍緩釋片,未見二甲雙胍在體內蓄積。據報道,單次口服850mg鹽酸二甲雙胍時,其表觀分布容積平均為654±358L,幾乎不與血漿蛋白結合;鹽酸二甲雙胍片在常規臨床劑量和給藥時間時,達到穩態血藥濃度的時間是24-48小時,穩態血藥濃度是1μg/ml。在對照臨床試驗期間,即使使用最大劑量,它的最高血漿濃度也不超過5μg/ml。

          據報道,給健康志愿者靜注單劑二甲雙胍,藥物以原型從尿液排出,不經肝臟代謝,也不經膽汁排泄,腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑??诜?,24小時內約90%吸收到體內的藥物經腎臟消除,血漿消除半衰期約為6.2(4.0—8.7)小時;全血的消除半衰期為17.6小時,提示紅細胞可能是一個分布室。

          腎功能不全患者,二甲雙胍血漿半衰期延長,腎清除下降與肌酐清除率下降一致。尚無肝功能不全患者使用二甲雙胍的藥代動力學資料。

          健康老年人服藥后二甲雙胍的血漿總清除降低,半衰期延長,血漿峰濃度升高,提示二甲雙胍藥代動力學隨年齡改變主要是因腎臟功能的改變。因此年齡在80歲以上的患者不推薦首選本品治療,除非測定肌酐清除率提示腎功能沒有減低。

        【貯藏】密封,陰涼(不超過20℃)干燥處保存。

        【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片、藥品包裝用鋁箔裝,每板裝8片,每盒2板,每盒3板,每盒4板,每盒8板。

        【有效期】30個月。

        【執行標準】WS1-(X-035) -2010Z

        【批準文號】國藥準字H20031225

        【生產企業】

          企業名稱:天方藥業有限公司

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