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        辛伐他汀片

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        辛伐他汀片

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        產品描述

        辛伐他汀片說明書

        請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

        【藥品名稱】

          通用名稱:辛伐他汀片

          英文名稱:Simvastatin Tablets

          漢語拼音:Xinfatatinɡ Pian

        【成份】

          本品主要成份為辛伐他汀?;瘜W名稱:2,2-二甲基丁酸(4R,6R)-6- [2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。

          化學結構式為:

         

         

          分子式:C25H38O5

          分子量:418.57

        【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

        【適應癥】

          高脂血癥

          對于原發性高膽固醇血癥包括雜合子家族性高膽固醇血癥、高脂血癥或混合性高脂血癥的患者,當飲食控制及其它非藥物治療不理想時,結合飲食控制,本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B和甘油三酯(TG),且可升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。

          對于純合子家族性高膽固醇血癥患者,結合飲食控制及非飲食療法,本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。

          冠心病

          對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者,本品適用于:

          降低死亡的危險性;

          降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性;

          降低腦卒中和短暫性腦缺血的危險性;

          降低心臟血管重建手術(冠狀動脈搭橋術及經皮腔內冠狀動脈成形術)的危險性;

          延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展,包括減少新病灶及全堵塞的形成。

          患有雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者

          對于患有雜合子家族性高膽固醇血癥的10~17歲的青春期男孩和女孩(至少初潮1年后),結合飲食控制,本品可用于降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。

        【規格】(1)10mg;(2)20mg

        【用法用量】

          患者接受本品治療以前,應接受標準的降膽固醇飲食并在治療過程中繼續維持。

          建議起始劑量為每天20mg,晚間一次服用。對于因存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病、卒中或其它腦血管疾病史而屬于冠心病(CHD)事件高危人群的患者,推薦的起始劑量為20~40mg/天。對于只需中度降低低密度脂蛋白膽固醇的患者,起始劑量為10mg。

          推薦劑量范圍為每天5~80mg,晚間一次服用,所用劑量應根據基礎低密度脂蛋白膽固醇水平、推薦的治療目標和患者反應進行個體化調。調整劑量應間隔4周或以上。

          應定期監測膽固醇水平,當低密度脂蛋白膽固醇水平降到75mg/dL(1.94mmol/L)或血漿總膽固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下時,應考慮減少本品的服用劑量。

          ----純合子家族性高膽固醇血癥

          根據一項對照臨床研究的結果,對純合子家族性高膽固醇血癥患者,本品的推薦劑量為每天40mg,晚間一次服用;或每天80mg,分20mg、20mg和晚間40mg三次服用。本品可與其它降脂療法聯合應用(如低密度脂蛋白提取法),當無法使用這些方法時,也可單獨使用本品。

          ----服用環孢菌素

          本品與環孢菌素同時服用時(見注意事項中的肌肉作用和藥物相互作用),治療的起始劑量為5mg/天,不應超過10mg/天。

          ----協同治療

          本品單獨應用或與膽酸螯合劑協同應用時均有效。

          若病人在服用本品時,同時應用環孢菌素、達那唑、吉非貝齊或其它貝特類(非諾貝特除外),本品的劑量不應超過每天10mg。若病人與本品一起同時服用胺碘酮或維拉帕米,本品的劑量不應超過每天20mg(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解和藥物相互作用)。

          ----腎功能不全的患者

          由于本品經腎臟排泄不明顯,故輕、中度腎功能不全患者不需調整劑量。然而,對于嚴重腎功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)應慎用本品,此類患者的起始劑量應為每天5mg,并密切監測。

          ----雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者(10~17歲)

          對雜合子家族性高膽固醇血癥10~17歲的兒童患者,本品推薦的起始劑量為每天10mg,晚間一次服用。推薦的劑量范圍為每天10~40mg,推薦的最大劑量為每天40mg。所用劑量應根據推薦的治療目標進行個體化調整(見藥理毒理)。

        【不良反應】

          本品一般耐受性良好,大部分不良反應輕微且為一過性。在對照臨床研究中不足2%的病人因本品的不良反應而中途停藥。

          在辛伐他汀上市前國外的對照臨床研究中,研究者認為與藥物有關(分為可能、很可能或肯定)且發生率≥1%的不良反應有腹痛、便秘和胃腸脹氣;發生率為0.5%~0.9%的不良反應有疲乏無力和頭痛。

          肌病的報道很罕見。

          在HPS研究中,共有20536名患者每日服用辛伐他汀40mg(n=10269)或安慰劑(n=10267),平均觀察時間為5年,兩組間的安全性相似。這項大型試驗只記錄了嚴重不良反應和因副作用而退出研究的人數。兩組間因不良反應退出的比例是相似的(辛伐他汀組4.8%,安慰劑5.1%)。辛伐他汀組中的肌病發生率小于0.1%。辛伐他汀組和安慰劑組的氨基轉移酶升高(重復檢查中,超過正常值上限3倍以上)的比例分別為0.21%(n=21)和0.09%(n=9)。

          在北歐的辛伐他汀生存研究(4S)中,4444名患者每天服用辛伐他汀20~40mg(n=2221)或安慰劑(n=2223),隨訪時間的中位數為5.4年,兩組間的安全性及耐受性相似。

          在無對照臨床研究或上市后的應用中報道過下列不良反應:惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血。極少發生橫紋肌溶解和肝炎/黃疸, 極罕見有肝功能衰竭的發生。包括下列一項或多項癥狀的明顯的過敏反應綜合征罕有報道:血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發性肌痛、皮膚肌炎、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性細胞增多、ESR升高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感、發燒、潮紅、呼吸困難以及不適。

          實驗室檢查發現

          血清氨基轉移酶顯著和持續性升高的情況罕有報道。曾報道過堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉肽酶升高的情況。肝功能檢查異常為輕微和一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報道(見注意事項)。

          兒童患者(年齡10~17歲)

          在一項包括年齡10~17歲的兒童雜合子家族性高膽固醇血癥患者的研究中(n=175),辛伐他汀治療組的安全性和耐受性總體與安慰劑治療組類似(見注意事項;兒童用藥)。

          他汀類藥品的上市后監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告,部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。

          上市后經驗:他汀類藥品的國外上市后監測中有罕見的認知障礙的報道,表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等,多為非嚴重、可逆性反應,一般停藥后即可恢復。

        【禁忌】

          ---對本品任何成份過敏者

          ---活動性肝臟疾病或無法解釋的血清氨基轉移酶持續升高者

          ---懷孕和哺乳期婦女(見注意事項、孕婦和哺乳期婦女用藥)

        【注意事項】

          肌病/橫紋肌溶解

          與其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,辛伐他汀偶爾能引起肌病,表現為肌肉痛、觸痛或乏力,并伴隨 CK升高,超過正常上限的10倍。肌病有時形成橫紋肌溶解,伴或不伴繼發于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭,由此發生的致命性事件極少。血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑水平很高時肌病的危險增加。

          辛伐他汀與下列藥物同時應用可增加肌病/橫紋肌溶解的危險:

          CYP3A4抑制劑:伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、Telithromycin(泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑,或奈法唑酮,尤其在與高劑量的辛伐他汀合用時危險性增加(見藥物相互作用,CYP3A4相互作用)。

          其它藥物:

          吉非貝齊和其它貝特類(非諾貝特除外),尤其與高劑量的辛伐他汀合用時(見藥物相互作用中的與單獨應用能引起肌病的降脂藥物的相互作用)。當非諾貝特與辛伐他汀合用時,沒有證據顯示肌病的危險超過它們單獨使用時發生的危險總和。

          環孢菌素或達那唑與辛伐他汀合用時會增加肌病/橫紋肌溶解的危險,特別是與大劑量辛伐他汀合用時(見藥物相互作用,其它藥物相互作用)。

          胺碘酮或維拉帕米,與高劑量的辛伐他汀同用時危險增加(見藥物相互作用,其它藥物相互作用)。在一項正在進行的臨床試驗中,同時服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的病人發生肌病的報道為6%。

          地爾硫卓:同時服用地爾硫卓和辛伐他汀80mg會導致肌病的發生輕微增加。這種病人肌病發生的危險性約為1%。在臨床試驗中,服用辛伐他汀40mg的同時無論是否合用地爾硫卓,病人發生肌病的危險性相似(見藥物相互作用,其他藥物相互作用)。

          夫西地酸: 同時服用夫西地酸和辛伐他汀會導致肌病的發生增加(見藥物相互作用,其他藥物相互作用;藥代動力學)。

          煙酸(≥1克/天):與單獨使用會引起肌病的降脂藥物之間有相互作用 (見藥物相互作用)。

          與其他HMG-CoA還原酶抑制劑相似,肌病/橫紋肌溶解的危險是與劑量相關的。有41050名服用辛伐他汀的臨床試驗數據庫中共有24747名患者(約60%)服用辛伐他汀至少4年,病人在被仔細監測和排除一些相互作用的藥物應用外,20mg的辛伐他汀肌病的發生率大約為0.02%,40mg為0.08%,80mg為0.53%。

          因此:

          1.使用辛伐他汀時,要避免同時應用CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、Telithromycin(泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮)。如果不可避免的與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素或Telithromycin(泰利霉素)同用,在這些藥物治療期間要暫停辛伐他汀的應用。如果與說明書上所列的對CYP3A4有抑制作用的其它藥物同用,要避免治療劑量的應用,除非聯合治療的益處大于增加的危險。

          2.同時服用環孢菌素、達那唑、吉非貝齊或其它貝特類(非諾貝特除外)的病人,辛伐他汀的劑量不能超過每天10mg。應避免辛伐他汀與吉非貝齊聯合應用,除非聯合治療的益處超過增加的危險。接受其它貝特類(非諾貝特除外)、煙酸、環孢菌素或達那唑治療的病人,在服用辛伐他汀時,應仔細權衡降脂的益處和聯合應用帶來的危險。因煙酸(≥1克/天)和辛伐他汀單獨使用時都可能引起肌病,這兩種藥物的聯合治療應慎用。貝特類與辛伐他汀相加通常不會進一步降低LDL-C,但可能會進一步降低TG和增加HDL-C。在小規模,短期的臨床研究中,經仔細監測,貝特類或煙酸與低劑量的辛伐他汀的聯合應用沒有肌病的發生。

          3.同時服用胺碘酮或維拉帕米的病人,辛伐他汀的劑量不應超過每天20mg。聯合應用時,除非帶來的臨床益處超過肌病增加的危險,應該避免辛伐他汀的劑量超過每天20mg。

          4.同時服用夫西地酸和辛伐他汀的病人應該密切監測,可能要考慮暫時中止辛伐他汀治療。

          5.所有病人在開始辛伐他汀治療或增加辛伐他汀劑量時,要告知病人肌病的危險。若有任何不能解釋的肌肉痛、觸痛或乏力時,要及時報告。如果診斷或可疑為肌病,要立即中止辛伐他汀治療。存在這些癥狀和/或CK水平大于正常上限的10倍提示為肌病。在多數病例中,當病人及時中止治療后,肌肉癥狀和CK增加會緩解。開始用辛伐他汀治療或增加劑量的病人,要定期測定CK水平,但這樣的監測不能保證防止肌病的發生。

          6.許多用辛伐他汀治療發展為橫紋肌溶解的病人病史復雜,包括腎功能不全,通常是長期糖尿病的后果。這樣的病人應密切監測。用辛伐他汀治療的病人在進行擇期大手術之前和任何其它比較嚴重的內科或外科情況變化下應暫時停用幾天。

          肝臟作用

          臨床研究中,少數接受辛伐他汀治療的成年患者出現血清轉氨酶持續升高(高于正常值上限3倍)。這些患者間斷或終止用藥后,氨基轉移酶水平通常緩慢地降低到治療前水平。這種氨基轉移酶升高不伴有黃疸或其它的癥狀或體征,沒有過敏的表現,這些患者中的一部分人在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。

          在北歐的辛伐他汀生存研究中,整個研究期間有一種以上氨基轉移酶升高超過正常值上限3倍的患者數,在辛伐他汀組和安慰劑組之間沒有顯著差[14(0.7%):12(0.6%)]。辛伐他汀組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)單項升高達到正常值上限3倍的出現頻率在研究的第一年中明顯較高(20:8,P=0.023),但此后就不再明顯。氨基轉移酶的升高導致辛伐他汀治療組(n=2221)中8名患者及安慰劑組(n=2223)中5名患者停藥。4S研究中,用辛伐他汀治療的1986名患者在基線時肝功能檢查(LFTs)正常,僅有8人(0.4%)在5.4年(中位隨訪期)中氨基轉移酶連續超過正常值上限3倍和/或由于氨基轉移酶升高而停藥。此研究中所有患者辛伐他汀的起始劑量均為20mg,其中37%的患者在治療過程中調整到40mg。

          在包括1105名患者的2項對照臨床研究中,認為與藥物有關的肝氨基轉移酶持續升高6個月的發生率,在40mg 和 80mg 劑量組分別為0.7%和1.8%。

          在HPS研究中,20536名患者被隨機分配服用辛伐他汀每日40mg或安慰劑,氨基轉移酶升高超過正常值上限3倍的發生率在辛伐他汀組和安慰劑組分別為0.21%和0.09%。

          建議在治療開始前和隨后的有臨床指征時進行肝功能檢查。對劑量調整到80mg的患者應在增量開始前,增量至80mg后的3個月以及隨后的第一年治療中定期(比如半年)增加一次檢查。應特別注意出現血清氨基轉移酶升高的患者,對這些患者應及時重復測定并于此后增加肝功能檢查的頻率。如果氨基轉移酶水平表現為上升趨勢,尤其是氨基轉移酶值上升到正常值上限3倍并持續不降時,應停藥。

          對飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者,應謹慎使用該藥。辛伐他汀禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的氨基轉移酶升高的患者。

          與其它降脂藥一樣,辛伐他汀治療后有血清氨基轉移酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現,但往往是暫時的,不伴有任何癥狀并且不需要中斷治療。

          眼科檢查

          即使在沒有任何藥物治療時,隨著年齡的增長,晶狀體混濁的發病率也會增加。長期臨床研究資料顯示,辛伐他汀對人的晶狀體無不良影響。

        【孕婦及哺乳期婦女用藥】

          妊娠期婦女

          妊娠期婦女禁用本品。

          尚未有妊娠期婦女服用辛伐他汀的安全性數據。在妊娠婦女中尚未進行辛伐他汀的對照臨床試驗。在孕期使用HMG-CoA抑制劑而導致的先天缺陷很少有報道。在對大約200名孕期的前三個月使用過辛伐他汀或其他密切相關的HMG-CoA抑制劑的患者回顧性分析發現,先天缺陷的發生率與普通人群相似。這種回顧性分析的患者數在統計學上已經能夠排除先天缺陷的發生率不高于普通發生的2.5倍或更高。

          盡管沒有明確的證據能說明懷孕婦女使用辛伐他汀會造成先天缺陷發生增多,但是辛伐他汀能降低胎兒的甲羥戊酸(膽固醇生物合成的前體)水平。鑒于動脈粥樣硬化是慢性過程,所以妊娠期停用降脂藥對治療原發性高膽固醇血癥的長期效果影響甚小。因此妊娠期婦女、準備懷孕或可能懷孕的婦女禁用本品。

          哺乳期婦女

          目前還不了解辛伐他汀及其代謝產物是否經人乳分泌,因為許多藥物經人乳分泌且可能引起嚴重不良反應,服用本品的婦女不宜哺乳(見禁忌)。

        【兒童用藥】

          辛伐他汀在年齡10~17歲的雜合子家族性高膽固醇血癥患者中的安全性和有效性已在一個在青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)中進行的對照試驗得到評價。辛伐他汀治療組患者的不良事件總體與安慰劑組類似。在此人群中未進行劑量大于40mg的研究。在這個有限的對照研究中,未發現辛伐他汀對青春期男性或女性的生長或性成熟有明顯的影響,或對青春期女性的月經周期有影響。建議青春期女性辛伐他汀治療時采用適當的避孕方法。未在年齡小于10歲的患者及月經初潮前的女孩中進行辛伐他汀的研究。

        【老年用藥】

          在老年患者(>65歲)應用辛伐他汀的對照臨床研究中,其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其它人群的結果相似,不良反應和實驗室檢查異常的發生率也無明顯增多。

        【藥物相互作用】

          與CYP3A4相互作用

          辛伐他汀通過CYP3A4代謝但沒有CYP3A4抑制活性;因此它不會影響通過CYP3A4代謝的其它藥物的血漿濃度。有效的CYP3A4抑制劑(如下)通過減少辛伐他汀的消除而增加肌病的危險(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解):伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、Telithromycin (泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮 。

          與其它單獨應用能引起肌病的降脂藥物的相互作用

          與下列降脂藥物合用肌病的危險增加,這些藥物雖不是有效的CYP3A4抑制劑,但是單獨應用能引起肌病(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解):吉非貝齊、其它貝特類(非諾貝特除外,當非諾貝特與辛伐他汀合用時,沒有證據顯示肌病的危險超過它們單獨使用時發生的危險總和)、煙酸(≥每天1克)。

          其它藥物相互作用

          環孢菌素或達那唑: 同時與環孢菌素或達那唑合用會增加肌病/橫紋肌溶解的危險,特別是與大劑量辛伐他汀合用時(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解)。

          胺碘酮或維拉帕米:胺碘酮或維拉帕米同時與大劑量辛伐他汀合用會增加肌病/橫紋肌溶解的危險(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解)。

          地爾硫卓:同時服用地爾硫卓和辛伐他汀80mg的病人,其肌病發生的危險性會輕微增加 (見注意事項,肌病/橫紋肌溶解)。

          夫西地酸:同時服用夫西地酸和辛伐他汀的病人,其肌病發生的危險性可能會增加 (見注意事項,肌病/橫紋肌溶解;藥代動力學)。

          其他相互作用

          葡萄柚汁含有一種或多種抑制CYP3A4的成份,能增加經CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規飲用量(每日一杯250ml)所產生的影響很小(通過測定濃度-時間曲線下面積,血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%)且無臨床意義。然而,在辛伐他汀治療期間,大量的飲用(每天超過1升)則顯著增加血漿HMG-CoA還原酶抑制劑的活性,應加以避免(見注意事項,肌病/橫紋肌溶解)。

          香豆素衍生物

          在一項健康志愿者和另一項高膽固醇血癥患者參加的臨床研究中,每天服用辛伐他汀20~40mg,能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果,以凝血酶原時間國際標準化比率(INR)計,健康志愿者組的凝血酶原時間從基線的1.7延長到1.8秒,高膽固醇血癥患者組從2.6延長到3.4秒。對于使用香豆素抗凝劑的患者,應在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間,并在治療初期經常測量,以保證凝血酶原時間無明顯變化。一旦記錄下穩定的凝血酶原時間,應建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監測凝血酶原時間。如調整辛伐他汀劑量或停藥,應重復以上步驟。對于未服用香豆素類抗凝劑的患者,出血或凝血酶原時間變化與服用辛伐他汀無關。

          與他汀類可能產生相互作用的藥物包括:HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)、唑類抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環內酯類抗感染藥(如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素)、貝特類調脂藥(如吉非貝特、苯扎貝特)、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

        【藥物過量】

          有少數服藥過量的報道,無特殊中毒癥狀。最大服用劑量為3.6g。所有病人均康復且無后遺癥。一般采取常規措施來處理服藥過量。

        【藥理毒理】

          藥理作用:

          辛伐他汀為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,本身無活性,其水解產物辛伐他汀酸在肝內通過競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶,使膽固醇的合成減少及低密度脂蛋白受體合成增加,從而使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低。

          辛伐他汀能降低正常及升高的 LDL-C的濃度。LDL由極低密度脂蛋白(VLDL)形成,主要通過高親和力的LDL受體分解代謝。辛伐他汀降低LDL-C的機制主要包括:降低VLDL-膽固醇的濃度,誘導LDL受體,導致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝。辛伐他汀治療期間,載脂蛋白B(apo B)的水平也顯著下降。由于每個LDL微粒含有一分子的apo B,而且apo B也很少會出現在其他的脂蛋白中,這也提示了辛伐他汀不僅能使膽固醇從LDL中丟失,同時還能降低循環中的LDL微粒的濃度。此外,辛伐他汀能升高HDL-C的濃度和降低血漿TG。這些均可以導致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

          動物試驗、病理學和臨床研究都已經證明了LDL-C在動脈粥樣硬化中的作用。流行病學的研究表明高濃度的總膽固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危險因素,而較高的HDL-C和apo A-I水平會降低風險。

          毒理研究:

          辛伐他汀的口服LD50在小鼠中約為3.8g/kg,在大鼠中約為5g/kg。

          給多種動物服用大劑量辛伐他汀以及相關的類似物,顯示出一些組織改變。鑒于使用的劑量很大,而且這些藥物具有抑制甲羥戊酸合成的功效,同時靶酶在維持細胞內環境穩態中起著基本作用,因此這些改變的出現并非意外。從這些改變中獲得的大量資料表明,它們是這些藥物的生化作用在量效曲線高限上的超常表現。因此,大鼠肝臟的形態學改變,大鼠和小鼠賁門竇鱗狀上皮增生,以及家兔的肝臟毒性,均全都被證實與HMG-CoA還原酶受到抑制直接相關。

          用狗進行的研究發現,高劑量辛伐他汀會引起白內障,盡管發生率非常低,而且在血清脂質水平下降的程度與白內障的生成之間沒有明顯的聯系,但是已經觀察到在辛伐他汀和有關的HMG-CoA還原酶抑制劑引發白內障與藥物的高血清水平之間存在著一致的關系。

          狗給予辛伐他汀最小致白內障劑量一日50mg/kg,藥物的血清濃度(以總抑制劑表示)比人預期接受最大治療劑量1.6mg/kg(按50kg體重男子每日服用80mg計算)時的血清濃度高5倍。

          在接受了辛伐他汀的狗中觀察到血清氨基轉移酶水平升高。約有10%~40%接受了該受試藥物的狗出現這種情況,血清氨基轉移酶或以緩慢的低水平形式升高或一過性的急速升高。在這些出現氨基轉移酶水平升高的狗中未發現任何疾病的癥狀;盡管繼續給藥,氨基轉移酶水平的升高也沒有導致明顯的肝臟壞死。在所有接受了辛伐他汀處理的狗中,未觀察到肝臟有任何組織病理學方面的改變。

          用狗進行的兩項辛伐他汀安全性研究中發現有睪丸變性。由于這些作用的重復性差,而且與劑量、血清膽固醇水平或處理的持續時間無關,因此,為闡明這些變化而設計的特殊研究并未獲得成功。狗給予辛伐他汀一日50mg/kg長達2年的研究中未發現任何對睪丸的影響。

          在一項給予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日兩次的研究中,觀察到骨骼肌的壞死,但對于大鼠而言,這一劑量是致死劑量。

          生殖與發育的毒性

          在對大鼠和家兔給予最大耐受劑量時,辛伐他汀沒有引起胎兒畸形,而且對生育力、生殖功能或新生兒的發育也沒有影響。然而,大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羥酸化代謝產物會導致母體體重下降、胎兒吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代謝產物繼續進行的研究發現,胎兒吸收和骨骼肌畸形是僅發生于嚙齒類動物并屬于母體毒性(前胃損害并伴有母體體重下降)的繼發反應,極少的可能是直接作用于發育中的胎兒的結果。雖然沒有使用辛伐他汀做過試驗,但懷孕大鼠使用其他類似的HMG-CoA還原酶抑制劑每日80mg/kg和400mg/kg(根據mg/m2體表面積計算,分別是最大治療推薦劑量的10倍和52倍)的研究結果顯示它能降低胎兒的血漿甲羥戊酸水平。

          遺傳毒性以及致癌性

          針對辛伐他汀及其代謝產物已經進行了一系列范圍廣泛的體外和體內遺傳毒性試驗。這些試驗包括對微生物的誘變、哺乳類動物細胞的誘變、單鏈DNA斷裂的分析和染色體畸變的試驗。這些研究結果未能提供辛伐他汀或其代謝產物與遺傳物質之間存在相互作用的證據,這些研究是在體外分析系統中受試的最高可溶性無細胞毒性的濃度下,或在體內最大耐受劑量下進行的。

          起初在大鼠和小鼠中,對辛伐他汀的致癌性研究所采用的劑量范圍為每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何組織中沒有證據顯示出現與用藥相關的腫瘤類型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)的雌性大鼠中,甲狀腺濾泡細胞腺瘤的發病率有統計學顯著性(p≤0.05)的升高。這種良性腫瘤僅限于雌性大鼠;在雄性大鼠或接受較低劑量(最高到每日5mg/kg)的雌性大鼠中未見有類似的改變。這些腫瘤是辛伐他汀介導雌性大鼠甲狀腺激素清除率增高的繼發性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有組織中都沒有發現其它腫瘤的發生率有統計學顯著性的升高。

          這兩項研究的資料表明,在所有劑量水平均發生了賁門竇的鱗狀上皮細胞增生。胃的這些改變僅限于某種解剖學結構,此結構未在人中發現。但對其它部位的相同細胞(大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直腸連接處)沒有影響。

          在接受辛伐他汀高達每日400mg/kg(按人的體重為50kg計算,相當于人的最大推薦劑量的250倍)的小鼠中,進行了另一項為期73周的致癌性研究,結果顯示肝細胞腺瘤和肝細胞癌、肺腺瘤以及副淚腺腺瘤的發生率升高。通過該研究以及另一項起初在小鼠中進行的92周致癌性研究所得結果確定了無作用劑量為每日25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)。

          在接受辛伐他汀劑量范圍為每日50mg/kg至每日100mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的31至63倍)的大鼠中進行了一項為期106周的致癌性研究,結果表明肝細胞腫瘤的發生率表現出與用藥相關的升高。無作用劑量每日25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)與以前進行的致癌性研究結果相同。同時,還觀察到甲狀腺增生的發生率升高;不過,這一結果與以前的發現是一致的,即這是一種種屬特異性的反應,它對人沒有影響。

        【藥代動力學】

          辛伐他汀口服后吸收良好,首過效應較高,口服生物利用度約5%??诜?.3~2.4小時血藥濃度達高峰,2周起效,4~6周作用達高峰。

          辛伐他汀是前體藥物,進入體內經代謝以辛伐他汀酸的形式發揮藥理作用。辛伐他汀對肝臟有高度的選擇性,其在肝臟中的濃度明顯高于其它非靶性組織,大部分在肝臟進行廣泛的首過吸收,在肝臟代謝后經膽汁排泄。只有大約5%劑量的辛伐他汀進入血循環,而其中95%可與血漿蛋白結合。

          夫西地酸在肝臟的特定代謝途徑尚不清楚, 但仍懷疑夫西地酸和經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑有相互作用。

        【貯藏】遮光,密封,陰涼處(不超過20℃)保存。

        【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片、藥品包裝用鋁箔裝,每板10片,每盒1板,每盒2板。

        【有效期】24個月。

        【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBH03812012。

        【批準文號】 (1)國藥準字H20123381 (20mg)

                   (2)國藥準字H20123382 (10mg)

        【生產企業】

          企業名稱:天方藥業有限公司

          生產地址:駐馬店市驛城區光明路2號

          郵政編碼:463000

          電話號碼:0396-3823623;8008834567

          傳真號碼:0396-3815761

          網 址:http://www.topfond.com

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