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        阿托伐他汀鈣膠囊

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        阿托伐他汀鈣膠囊

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        阿托伐他汀鈣膠囊說明書

        請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

        【藥品名稱】

          通用名稱:阿托伐他汀鈣膠囊

          商品名稱:尤佳

          英文名稱:Atorvastatin Calcium Capsules

          漢語拼音:Atuofatating Gai Jiaonang

        【成份】

          本品主要成份為:阿托伐他汀鈣,其化學名稱為: [R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β,β-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。

          其化學結構式為:

         

          分子式:C66H68CaF2N4O10·3H2O

          分子量:1209.42

        【性狀】本品為硬膠囊,內容物為白色顆?;蚍勰?。

        【適應癥】

          原發性高膽固醇血癥患者,包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當于Fredrickson分類法的Ⅱa和Ⅱb型)患者,如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意,應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。

          在純合子家族性高膽固醇血癥患者,阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用(當無其它治療手段時),以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

        【規格】(1)10mg(以C33H35FN2O5計) (2) 20mg(以C33H35FN2O5計)

        【用法用量】

          病人在開始本品治療前,應進行標準的低膽固醇飲食控制,在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。

          常用的起始劑量為10mg,每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為每天一次80mg??稍谝惶靸鹊娜魏螘r間服用,并不受進餐影響。

          對于確診的冠心病患者或缺血事件危險性增加的其他患者治療目標是LDL-C<3mmol/L(或<115mg/dL)和總膽固醇<5mmol/L(或<190mg/dL)。

          原發性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療

          大多數患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克,其血脂水平可得到控制。治療2周內可見明顯療效,治療4周內可見顯著療效。長期治療可維持療效。

          雜合子型家族性高膽固醇血癥

          患者初始劑量為每日10mg。應遵循劑量的個體化原則并每4周為時間間隔逐步調整劑量至每日40毫克。如果仍然未達到滿意療效,可選擇將劑量調整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鰲合劑治療。

          純合子型家族性高膽固醇血癥

          在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中,其中46例患者有相應的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。

          對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者,本品的推薦劑量是每日10~80毫克。阿托伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療?;虍敓o這些治療條件時,本品可單獨使用。

          腎功能不全患者用藥劑量

          腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產生影響,也不會對其降脂效果產生影響,所以無需調整劑量。

        【不良反應】

          本品最常見的不良反應為便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛,通常在繼續用藥后緩解。

          臨床試驗中低于2%的患者因與本品有關的不良反應而中斷治療。

          根據臨床研究的數據和上市后廣泛經驗,阿托伐他汀鈣的不良事件如下述。

          按照慣例,不良事件的估計頻率排序為:常見(≥1/100,<1/10);不常見(≥1/1000,<1/100);罕見(≥1/10000,<1/1000);非常罕見(<1/10000)。

          胃腸道異常

          常見:便秘,胃腸脹氣,消化不良,惡心,腹瀉。

          不常見:厭食,嘔吐。

          血液和淋巴系統異常

          不常見:血小板減少癥。

          免疫系統異常:

          常見:變態反應。

          非常罕見:過敏反應。

          內分泌紊亂:

          不常見:脫發,高糖血癥,低糖血癥,胰腺炎。

          精神:

          常見:失眠。

          不常見:健忘癥。

          神經系統異常:

          常見:頭痛,頭暈,感覺異常,感覺遲鈍。

          不常見:外周神經病。

          肝-膽異常:

          罕見:肝炎,膽汁淤積性黃疸。

          皮膚/四肢:

          常見:皮疹,瘙癢。

          不常見:風疹。

          非常罕見:血管神經性水腫,大皰性皮疹(包括多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮松解癥)

          耳-迷路異常:

          不常見:耳鳴。

          骨骼肌肉異常:

          常見:肌痛,關節痛。

          不常見:肌病。

          罕見:肌炎,橫紋肌溶解癥。

          生殖系統異常:

          不常見:陽痿。

          一般異常:

          常見:衰弱,胸痛,背痛,外周水腫。

          不常見:不適,體重增加。

          研究:

          與其它HMG-CoA還原酶抑制劑相同,曾報道服用本品的患者出現血清轉氨酶升高,不過這些改變通常是輕微、一過性的,并不需要中斷治療。在接受本品治療的患者中具有臨床意義的血清轉氨酶升高(>正常上限3倍)的發生率為0.8%。所有患者中發生的這些改變均與劑量相關并且都是可逆性的。

          與其它臨床試驗中的HMG-CoA還原酶抑制劑相似,服用本品的患者中有2.5%的病人出現血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有0.4%的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍。(參見【注意事項】)

          他汀類藥品的上市后監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告,部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。

          上市后經驗:他汀類藥品的國外上市后監測中有罕見的認知障礙的報道,表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等,多為非嚴重、可逆性反應,一般停藥后即可恢復。

        【禁忌】

          (1)對本品所含的任何成份過敏者禁用。

          (2)活動性肝病患者、血清轉氨酶持續升高超過正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取適當避孕措施的育齡婦女禁用本品。

        【注意事項】

          1.肝臟影響

          (1)開始治療前應做肝功檢查并定期復查?;颊叱霈F任何提示有肝臟損害的癥狀或體征時應檢查肝功能。轉氨酶水平升高的患者應加以監測直至恢復正常。如果轉氨酶持續升高超過正常值3倍以上,建議減低劑量或停用本品(見【不良反應】)。

          (2)過量飲酒和/或曾有肝疾病史患者慎用本品。

          2.骨骼肌影響

          與其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,在罕見情況下,阿托伐他汀可能影響骨骼肌,引起肌痛、肌炎和肌病,可能進展為威脅生命的橫紋肌溶解癥,表現為CPK明顯升高(超過正常上限10倍以上)、肌球蛋白血癥和肌球蛋白尿,導致腎衰。

          治療前

          阿托伐他汀慎用于易感橫紋肌溶解癥的患者。下列情況應在治療前測定CPK:

          ...腎功能異常

          …甲狀腺功能低下

          …個人或家族遺傳性肌病史

          …既往他汀或貝特類藥物肌損傷史

          …既往肝病史和/或大量飲酒

          …對于70歲以上的老年人,可根據是否存在其他橫紋肌溶解癥易感因素,來判斷該項檢查的必要性。

          在上述情況下,應權衡治療危險-治療獲益比,推薦進行臨床監測。

          若基線CPK水平明顯升高(超過正常上限5倍),不應開始治療。

          肌酸磷酸激酶測定

          劇烈運動或存在任何可能使CPK增加的因素時,不應測定CPK,這會使結果解釋發生困難。如CPK基線水平顯著升高(超過正常上限5倍),應于5~7天內復查以核實結果。

          治療過程中

          …患者應迅速報告肌痛、抽筋或無力(尤當伴有不適或發熱時)。

          …若正在服藥過程中出現以上癥狀,應測定CPK。一旦發現顯著升高(超過正常上限5倍),應終止治療。

          …如果肌肉癥狀嚴重,引起日常不適,即使CPK水平≤5倍正常上限,也應考慮終止治療。

          …若癥狀緩解,CPK水平恢復正常,在密切監測下,可重新使用阿托伐他汀或換用另一類他汀,應從最小劑量開始。

          …如臨床上發生CPK水平超過正常上限10倍或確診/疑診橫紋肌溶解癥時,必須停用阿托伐他汀。

          阿托伐他汀與下列藥物合用可增加發生橫紋肌溶解的危險性如:環孢菌素,紅霉素,克拉霉素,伊曲康唑,酮康唑,奈法唑酮,煙酸,吉非貝齊,其他纖維酸衍生物或HIV蛋白酶抑制劑(見【藥物相互作用】和【不良反應】)。

          對半乳糖不耐受、人乳糖缺乏、或有葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者不應服用本品。

        【孕婦及哺乳期婦女用藥】

          孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應采取適當的避孕措施。阿托伐他汀對孕婦和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實。

          動物試驗證實,HMG-CoA還原酶抑制劑對胚胎和嬰兒的生長發育可能產生影響。當服用阿托伐他汀劑量超過20mg/kg/日(相當于臨床人體給藥劑量)時,大鼠后代發育遲緩,出生后存活率下降。

          大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產物是否在人乳中分泌尚不清楚。

        【兒童用藥】

          兒童使用本品應由??漆t生判斷。本品在兒童的治療經驗僅限于少數(4到17歲)患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。

          本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據患者的反應和耐受性,劑量可增加至每日80毫克。尚無本品對該人群生長發育的安全性資料。

        【老年用藥】

          在年齡70歲以上的老年人使用推薦劑量的阿托伐他汀鈣,其療效及安全性與普通人群沒有區別。

        【藥物相互作用】

          當他汀類藥物與環孢菌素、纖維酸衍生物、大環內酯類抗生素(包括紅霉素)、康唑類抗真菌藥或煙酸合用時,發生肌病的危險性增加。在極罕見情況下,可導致橫紋肌溶解,伴有肌球蛋白尿而后繼發腎功能不全。因此,應仔細權衡合用的風險-收益比(見【注意事項】)。

          細胞色素P450 3A4抑制劑:阿托伐他汀經細胞色素P450 3A4代謝,本品與細胞色素P450 3A4的抑制劑(環孢菌素、大環內酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素和康唑類抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時可能發生藥物相互作用。合并用藥導致阿托伐他汀血漿濃度增加,所以,當阿托伐他汀與上述藥物合用時尤應注意(見【注意事項】)。

          P-糖蛋白抑制劑:阿托伐他汀和阿托伐他汀代謝物是P糖蛋白基質。P-糖蛋白抑制劑(如:環孢菌素)可增加阿托伐他汀的生物利用度。

          紅霉素、克拉霉素:阿托伐他汀每日一次10mg分別和細胞色素P450 3A4抑制劑紅霉素(500毫克,每日4次)或克拉霉素(500毫克,每日2次)聯合應用,阿托伐他汀的血漿濃度增高??死顾胤謩e使阿托伐他汀的最大血藥濃度和藥時曲線下面積增加56%和80%。

          伊曲康唑:合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日,可導致前者AUC增加3倍。

          蛋白酶抑制劑:蛋白酶抑制劑,已知的細胞色素P450 3A4抑制劑,與阿托伐他汀合用時,增加阿托伐他汀血藥濃度。

          柚子汁:包含抑制細胞色素P450 3A4的一種或更多成分,可增加經過該酶代謝的藥物血漿濃度。攝入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%,活性對羥基代謝物AUC降低20.4%。但是,攝入大量柚子汁(每天飲用超過1.2升,連續5天)增加阿伐他汀和活性(阿托伐他汀和代謝物)HMG-CoA還原酶抑制劑AUC分別為2.5倍和1.3倍。所以,建議服用阿托伐他汀者不應同時攝入大量柚子汁。

          細胞色素P450 3A4誘導劑:細胞色素P450 3A4誘導劑(利福平、苯妥英)對本品的作用不詳。本品與該同工酶的其它底物間可能的相互作用不詳,但對治療指數窄的藥物如Ⅲ類抗心律失常藥物(胺碘酮)應予注意。

          其他聯合治療:

          吉非貝齊/纖維酸衍生物:纖維酸衍生物可增加阿托伐他汀誘發肌病的危險。根據體外研究結果,吉非貝齊抑制阿托伐他汀的葡萄糖醛酸代謝途徑,這可能導致阿托伐他汀血漿水平升高(見【注意事項】)。

          地高辛:本品10mg與多個劑量的地高辛聯合用藥時,地高辛的穩態血漿濃度不受影響。本品每日一次80mg與地高辛聯合用藥時,地高辛濃度增加約20%。這是由于細胞膜轉運蛋白P-糖蛋白受到抑制,患者服用地高辛應適當監測。

          口服避孕藥:本品與口服避孕藥合用時,炔諾酮和乙炔雌二醇的血漿濃度增高。選用口服避孕藥時應注意其濃度增高。

          考來替泊(消膽胺):考來替泊與本品合用時,阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度下降25%。但二藥合用的降脂效果大于單一藥物使用的降脂效果。

          抗酸劑:本品與含有氫氧化鎂和氫氧化鋁的口服抗酸藥混懸劑合用時,阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度下降約35%;但其降低低密度脂蛋白膽固醇的作用未受影響。

          華法林:本品與華法林合用,凝血酶原時間在最初幾天內輕度下降,15天后恢復正常。即便如此,服用華法林的患者加服本品時應嚴密監測。

          安替比林:本品多個劑量與安替比林聯合用藥時未發現對安替比林清除的影響。

          西咪替?。河嘘P本品與西咪替丁相互作用的研究未發現二者之間存在相互作用。

          氨氯地平:聯合應用阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg,在穩態濃度時,阿托伐他汀的藥代動力學無改變。

          其它:本品與降壓藥物或降糖藥物合用的臨床試驗中,未發現有臨床意義的藥物相互作用。

          與他汀類可能產生相互作用的藥物包括:HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)、唑類抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環內酯類抗感染藥(如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素)、貝特類調脂藥(如吉非貝特、苯扎貝特)、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

        【藥物過量】

          本品藥物過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量,病人應根據需要采取對癥治療及支持性治療措施。應檢查患者的肝功能和監測血清肌酸磷酸激酶水平。由于大量藥物與血漿蛋白結合,血液透析不能明顯加速阿托伐他汀的清除。

        【對駕車及操作機器能力的影響】

          目前尚無不良事件報告提示服用本品會對患者的駕駛能力及操作危險機器的能力產生任何影響。

        【藥理毒理】

          藥效學

          阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。

          阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑,HMG-CoA還原酶為一限速酶,該酶將3-羥基-3-甲基-戊二?;o酶A轉化為甲羥戊酸(包括膽固醇在內的固醇的前體)。甘油三酯和膽固醇在肝臟內合并成極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)并釋放到血漿中以進一步輸送至周圍組織。低密度脂蛋白膽固醇(LDL)由極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)形成并主要通過受體對高親和力的低密度脂蛋白膽固醇(LDL)分解代謝。

          阿托伐他汀通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度,并通過增加細胞表面的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。

          阿托伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇生成和低密度脂蛋白膽固醇顆粒數。阿托伐他汀導致低密度脂蛋白膽固醇受體活性顯著和持久性增加,進而循環中的低密度脂蛋白膽固醇顆粒質量發生有益變化。阿托伐他汀可有效降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇水平,通常降脂類藥物對這類患者的療效不佳。

          臨床前安全性資料

          阿托伐他汀對大鼠無致癌作用。以mg/kg體重計算,大鼠的最大使用劑量比人的最大使用劑量(80毫克/天)高63倍;以總抑制活性推算出的AUC(0-24)值計算,大鼠組數值高出8~16倍。用小鼠進行的一項2年研究中,小鼠的最大使用劑量按mg/kg體重計算比人的最大使用劑量高250倍,雄性鼠肝細胞腺瘤和雌性鼠肝細胞癌的發生率在最大使用劑量下增加。按AUC(0-24)計算,小鼠的全身用藥量比人的高出6~11倍。在有和無代謝激活條件下進行的4項體內試驗及1項體外試驗都證實阿托伐他汀無致基因突變和致染色體畸變性。在動物試驗中,雄性動物和雌性動物使用劑量分別高至175mg/kg/天和225mg/kg/天,阿托伐他汀未對動物的生育能力產生任何影響,也無致畸性。

        【藥代動力學】

          吸收:阿托伐他汀口服后吸收迅速;1~2小時內血漿濃度達峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與口服溶液劑相比,阿托伐他汀鈣膠囊的生物利用度為95%~99%。絕對生物利用度約為12%。HMG-COA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于進入體循環前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過效應。

          分布:阿托伐他汀的平均分布容積約為381升。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結合。

          代謝:阿托伐他汀由細胞色素P450 3A4代謝成鄰位和對位羥基衍生物及多種β氧化產物。除其他途徑外,這些產物還經過葡萄糖醛酸化過程代謝。體外實驗中,鄰位和對位羥基化代謝物對HMG-COA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當。對HMG-COA還原酶的循環抑制活性約70%是由活性代謝產物產生。

          清除:阿托伐他汀主要經肝臟和/或肝外代謝后經膽汁清除。但是阿托伐他汀似無明顯的肝腸再循環。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時。因其活性代謝產物的作用,阿托伐他汀對HMG-COA還原酶抑制活性的半衰期約20~30小時。

          特殊人群

          老年人:健康老年受試者中阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度高于成年受試者,但降脂效果與年輕患者相當。

          兒童:尚無兒童人群的藥代動力學資料。

          性別:女性的阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度(Cmax增加約20%而AUC降低10%)與男性的不同。這些差異無臨床顯著性,因而對男性和女性的降脂效果也無臨床顯著性差異。

          腎功能不全患者:腎臟疾病對阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度及降脂效果無任何影響。

          肝功能不全患者:慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性產物的血漿濃度顯著升高(Cmax約16倍,AUC約11倍)。

        【貯藏】遮光,密封,在陰涼處(不超過20℃)保存。

        【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片、藥品包裝用鋁箔裝,每板裝7粒;每板裝10粒。

        【有效期】36個月。

        【執行標準】YBH00642007。

        【批準文號】 (1)國藥準字H20051984 (10mg)

                   (2)國藥準字H20070054 (20mg)

        【生產企業】

          企業名稱:天方藥業有限公司

          生產地址:駐馬店市驛城區光明路2號

          郵政編碼:463000

          電話號碼:0396-3823623 8008834567

          傳真號碼:0396-3815761

          網 址:http://www.topfond.com

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