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        注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)

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        注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)

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        注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉說明書

        請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

        【藥品名稱】

          通用名稱:注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉

          英文名稱: Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium For Injection

          漢語拼音:Zhusheyong Pailaxilinna Tazuobatanna

        【成份】本品為復方制劑,其組份為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉(哌拉西林和他唑巴坦為8:1)。

        【性狀】本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末;無臭,極具引濕性。

        【適應癥】本品( 哌拉西林/他唑巴坦)適用于治療下列由已檢出或疑為敏感細菌所致的全身和/或局部細菌感染。

          1.下呼吸道感染。

          2.泌尿道感染(混合感染或單一細菌感染)。

          3. 腹腔內感染。

          4.皮膚及軟組織感染。

          5.細菌性敗血癥。

          6.婦科感染。

          7.與氨基糖苷類藥物聯合用于患中性粒細胞減少癥的病人的細菌感染。

          8.骨與關節感染。

          9.多種細菌混合感染:本品(哌拉西林/他唑巴坦)適用于治療多種細菌混合感染,包括懷疑感染部位(腹腔內、皮膚和軟組織、上下呼吸道、婦科)存在需氧菌和厭氧菌的感染。

          盡管哌拉西林/他唑巴坦僅適用于上述情況,但由于哌拉西林/他唑巴坦藥物中有哌拉西林成份,所以對于治療由哌拉西林敏感細菌所致的感染仍是經受得起檢驗的。因此,治療由對哌拉西林敏感細菌以及對哌拉西林/他唑巴坦敏感的產β-內酰胺酶細菌所致的混合感染沒有必要增加使用另一種抗生素。

          在治療前應進行適當的細菌培養以及做藥敏試驗,以便確認引起感染的微生物,并且確定致病菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感程度?;谶呃髁?他唑巴坦對如前面所羅列的革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧細菌具有廣譜的抗菌活性,因此,將其用于治療混合感染以及在藥敏試驗結果尚未報出時進行經驗性治療均十分見效。然而,雖然在藥敏試驗結果報出之前,可以使用哌拉西林/他唑巴坦進行治療,但一旦獲得藥敏結果或治療無臨床反應時,仍需要修正治療方案。

          嚴重感染時,可在藥敏試驗結果報出之前開始使用哌拉西林/他唑巴坦作經驗性治療。

          哌拉西林/他唑巴坦與氨基糖苷類抗生素聯合治療綠膿桿菌某些菌株的感染有協同作用。特別是在病人宿主防御系統受損的情況下,聯合用藥的治療是成功的。兩種藥物均應使用全治療劑量。一旦細菌培養和藥敏試驗結果報出,應調整抗生素的治療。

          在治療中性粒細胞減少癥的病人時,應使用全劑量的哌拉西林/他唑巴坦以及某一種氨基糖苷類抗生素,對于鉀儲備低下的病人要警惕可能出現低鉀血癥,在這類病人應定期測定電解質水平。

        【規格】 (1)0.5625g(C23H27N5O7S 0.5g與C10H12N4O5S 0.0625g);

              (2)3.375g(C23H27N5O7S 3.0g與C10H12N4O5S 0.375g);

              (3)4.5g(C23H27N5O7S 4.0g與C10H12N4O5S 0.5g)。

        【用法用量】

          1. 劑量

          本品必須緩慢靜脈滴注給藥(給藥時間20~30分鐘以上)或緩慢靜脈注射(至少3~5分鐘以上)。

          成人與12歲及12歲以上的青少年

          腎功能正常的成人和青少年的常用劑量為每8小時給予4.5g哌拉西林/他唑巴坦。

          每日的用藥總劑量根據感染的嚴重程度和部位增減,劑量范圍可每6小時,8小時或12小時一次,從一次2.25g哌拉西林/他唑巴坦至4.5g哌拉西林/他唑巴坦。

          當哌拉西林/他唑巴坦與另一種抗生素(如:氨基糖苷類藥物)合用時,必須分別給藥。哌拉西林/他唑巴坦在體外可導致氨基糖苷類藥物的大量失活。兩者聯合用藥時應分別配制、稀釋,分別給藥。(見【藥物相互作用】)

          2. 腎功能不全

          腎功能不全患者(肌酐清除率≤40 ml/min)或者血液透析患者,應當根據實際的腎功能損害程度調整本品(哌拉西林/他唑巴坦)靜脈用藥的劑量和間隔時間。合用氨基糖苷類治療的醫院獲得性肺炎患者,應當根據生產商的建議調整氨基糖苷類的劑量。腎功能不全患者使用本品的每日推薦劑量如下:

         

        成人腎功能受損時靜脈用劑量表

         

        內生肌酐清除率(ml/min)

        哌拉西林/他唑巴坦的推薦使用劑量

        >40

        無須調整

        20~40

        13.5g/日分次用藥,4.5g/次,每8小時一次

        <20

        9g/日分次用藥,4.5g/次,每12小時一次

         

          血液透析的患者,除醫院獲得性肺炎外,其他所有適應癥的最大劑量為2.25 g, 每12小時一次。醫院獲得性肺炎的最大劑量為2.25g, 每8小時一次。因為血液透析可以清除給藥劑量的30%到40%,所以血液透析當天,每次透析操作以后,需要另外加用本品0.75 g。連續非臥床腹膜透析(CAPD)患者不需要另外加用本品。

          3. 療程

          本品的常規療程為7~10天,但是治療醫院獲得性肺炎的推薦療程為7~14天。任何情況下,都應當根據感染的嚴重程度和患者的臨床病情及細菌學進展情況,決定治療的療程。

          4. 兒童患者

          對于9月齡以上、體重不超過40kg、腎功能正常的患闌尾炎和/或腹膜炎的兒童,本品推薦劑量為哌拉西林100mg /他唑巴坦12.5mg/kg體重,每8小時一次。對于在2~9個月的兒童患者,基于藥代動力學模型,本品的推薦劑量為哌拉西林80mg /他唑巴坦10mg/kg體重,每8小時一次。(見【兒童用藥】和【藥代動力學】)。體重超過40kg腎功能正常的兒童患者應該接受成人劑量。對腎功能損害的兒童患者,本品尚無推薦劑量。

          5. 溶解和稀釋使用說明

          靜脈用藥

          每克哌拉西林用5ml稀釋液來溶解本品,可以選擇下列任何一種相容的溶液。

          選用一種可配伍溶劑,按照下表所示溶劑體積溶解不同規格的藥物。打旋直至溶解。

         

        藥品規格(哌拉西林/他唑巴坦)

        加入瓶中的稀釋液體積

        0.5625g

        2.5ml

        3.375g

        15ml

        4.5g

        20ml

         

          溶解后的藥物應當立即使用,沒有使用的部分在室溫下(20℃~25℃)放置24小時后應當丟棄,或在冷藏保存(2℃~8℃)48小時后丟棄。

          相容的溶解稀釋液

          0.9%氯化鈉注射液

          滅菌注射用水

          5%葡萄糖注射液

          抑菌鹽水/對羥基苯甲酸酯

          抑菌水/對羥基苯甲酸酯

          抑菌鹽水/苯甲醇

          抑菌水/苯甲醇

          溶解好的本品應當采用下列相容的靜脈用藥的稀釋液進一步稀釋(推薦每次給藥的體積為50ml~150ml)。靜脈滴注給藥時間至少為30分鐘以上,滴注期間最好停止原來的靜脈輸液。

          相容的靜脈用藥稀釋液

          0.9%氯化鈉注射液

          滅菌注射用水

          5%葡萄糖注射液

          6%右旋糖酐鹽水

          推薦每次用藥的滅菌注射用水最大體積為50ml

          哌拉西林/他唑巴坦不能加到血制品或白蛋白水解產物中。

          由于相容性尚未得到確證,哌拉西林/他唑巴坦不應在注射器或灌注瓶中與其它藥物混合。

          由于化學的不穩定性,哌拉西林/他唑巴坦不應與只含碳酸氫鈉的溶液同時使用。

          本品可以用攜帶式靜脈輸液泵給藥。

          6. 本品溶解后的穩定性

          本品經相容性稀釋液稀釋后在玻璃或塑料容器(塑料注射器,靜脈輸液袋和輸液管)中保持穩定。

          溶解后的藥物應當立即使用,沒有使用的部分在室溫下(20℃~25℃)放置24小時后應當丟棄,或在冷藏保存(2℃~8℃)48小時后丟棄。藥物溶解后的藥瓶不能冷凍。

          靜脈輸液袋中的藥物穩定性研究表明,本品在室溫條件下24小時內化學性質(溶解后藥物的效價、溶解后藥液的pH值和溶液的澄清度)保持穩定,冷藏條件下溶解的藥液在一周內保持穩定。本品不含防腐劑,操作時應當采用適當的無菌技術。

          室溫條件下,便攜式靜脈輸液泵中的本品在12小時內保持穩定。每劑藥物均需溶解稀釋到37.5 ml或25 ml,每天的給藥溶液量可通過無菌操作轉移到藥物儲存器(靜脈輸液袋或藥液筒)中。按照廠家的說明書將藥物儲存器連接到預先設定好程序的便攜式靜脈輸液泵上,使用便攜式靜脈輸液泵給藥時本品的穩定性不受影響。

          只要是溶液和容器的條件允許,注射藥品用藥前均應肉眼檢查,以發現是否存在顆粒物質和變色現象。

        【不良反應】

          不良反應按CIOMS 頻率分類列于表中:

          很常見: ≥ 10%

          常見: ≥ 1%

          少見: ≥ 0.1% 和 < 1%

          罕見: ≥ 0.01% 和< 0.1%

          非常罕見: < 0.01%

          身體系統 不良反應

          感染和侵染

          少見: 念珠菌二重感染

          血液和淋巴系統異常

          少見: 白細胞減少,中性粒細胞減少,血小板減少

          罕見: 貧血,出血表現(包括紫癜,鼻衄,出血時間延長),嗜酸性粒細胞增多,溶血性貧血

          非常罕見: 粒細胞缺乏癥,Coombs直接試驗陽性,全血細胞減少癥,部分促凝血酶原激酶時間延長,凝血酶原時間延長,血小板增多癥

          免疫系統疾病異常

          少見: 過敏反應

          罕見: 過敏性/過敏性樣反應(包括休克)

          代謝和營養異常

          非常罕見: 血白蛋白減少,血糖降低,血總蛋白減少,低鉀血癥

          神經系統異常

          少見: 頭痛,失眠

          血管系統異常

          少見: 低血壓,靜脈炎,血栓性靜脈炎

          罕見: 面色潮紅

          胃腸系統異常

          常見: 腹瀉,惡心,嘔吐

          少見: 便秘,消化不良,黃疸,口腔炎

          罕見: 腹痛,偽膜性結腸炎

          肝膽系統異常

          少見: 谷丙轉氨酶水平升高,谷草轉氨酶水平升高

          罕見: 膽紅素水平升高,血堿性磷酸酶水平升高, γ-谷氨酰 轉移酶水平升高,肝炎

          皮膚和皮下組織異常

          常見: 皮疹

          少見: 瘙癢,蕁麻疹

          罕見: 大皰性皮炎,多形性紅斑

          非常罕見: Stevens-Johnson綜合征,中毒性表皮壞死松解癥

          肌肉骨胳、結締組織和骨骼系統異常

          罕見: 關節痛

          腎臟和泌尿系統異常

          少見: 血肌酐水平升高

          罕見: 間質性腎炎,腎功能衰竭

          非常罕見: 血尿素氮水平升高

          全身疾病和給藥部位異常

          少見: 發熱,注射部位反應

          罕見: 僵直

          哌拉西林治療與囊性纖維化患者發熱和皮疹的發病率增加有關。

        【禁忌】

          禁用于對任何β-內酰胺類抗生素(包括青霉素類和頭孢菌素類)或β-內酰胺酶抑制劑過敏的患者。

        【注意事項】

          A、特別警告

          在開始哌拉西林/他唑巴坦治療之前,應該仔細詢問既往對青霉素、頭孢菌素和其他過敏原引起的過敏反應史。已有報道稱,接受青霉素類(包括哌拉西林/他唑巴坦)治療者可發生嚴重、偶可致死的過敏(過敏性/過敏性樣[包括休克])反應。這些反應更可能發生于既往對多種過敏原過敏的患者。嚴重過敏反應需要中止抗生素治療,并可能需要應用腎上腺素及采取其他緊急措施,如:給予吸氧、靜脈用皮質類固醇激素、氣道處理(包括氣管插管)等治療。

          幾乎所有抗菌藥物,包括哌拉西林/他唑巴坦,都有發生偽膜性結腸炎的報告。任何抗生素誘導的偽膜性腸炎可能表現為輕度至危及生命的嚴重、持續性腹瀉。偽膜性腸炎癥狀可在抗菌治療期間或抗菌治療之后出現。因此,使用抗菌藥物后發生腹瀉的患者應當注意考慮這一診斷。

          抗菌藥物治療改變了結腸的正常菌群,可能使梭菌過度生長。研究表明艱難梭菌產生的一種毒素是引起“抗生素相關結腸炎”的主要原因之一。

          偽膜性結腸炎被確診后,應當開始采取治療措施。輕度患者只需停用抗生素即可,中重度患者需要考慮保持體液和電解質平衡,補充蛋白質,使用臨床上對艱難梭菌結腸炎有效的抗菌藥物治療。

          B. 注意事項

          使用β-內酰胺類抗生素(包括哌拉西林)治療的部分患者可有出血表現。這些反應常與凝血試驗(如凝血時間、血小板聚集和凝血酶原時間)異常有關,并多見于腎功能衰竭患者。如果有出血的表現,應當停用抗生素治療(哌拉西林/他唑巴坦),并采取相應的治療措施。

          不能忘記治療過程中可能出現耐藥菌株,引起二重感染。如果出現這種情況,應當采取相應的措施。

          和其他青霉素類一樣,如果本品靜脈給藥劑量超過推薦劑量,患者可能會出現神經肌肉興奮或痙攣(特別是有腎功能衰竭的患者)。

          本品每克哌拉西林總共包含64 mg(2.79mEq)的鈉,可引起患者鈉總攝入量的增加。當需要限制鹽攝入量的患者使用本品治療時應考慮到這一點。鉀儲備低者或合并應用可降低血鉀水平的藥物(用細胞毒藥物或利尿劑治療)的患者可發生低鉀血癥,因此,建議此類患者定期測定血電解質水平。

          和其他半合成青霉素類一樣,哌拉西林的使用可使囊性纖維化患者發熱和皮疹發生率升高。

          肌酐清除率≤40 ml/min的患者和透析患者(血液透析和連續非臥床腹膜透析[CAPD]),應當根據腎功能損害的程度調整靜脈給藥劑量。(見【用法用量】)。

          在缺乏確診或高度可疑細菌感染的證據或預防用藥的情況下,處方哌拉西林和他唑巴坦可能不會使患者受益并增加耐藥菌發生的風險。

          本品治療過程中可出現白細胞減少和中性粒細胞減少,尤其是療程延長者。因此應該定期檢查造血功能。

          腎功能損害患者用藥

          腎功能損害或血液透析患者中,靜脈內給藥的劑量應根據腎功能受損的程度進行調整。

          C. 患者須知

          患者應該被告知包括本品在內的抗菌藥物只能用來治療細菌感染,而不能治療病毒感染(如:感冒)。當處方本品用于治療細菌感染時,患者應該被告知雖然在治療過程初期會感覺好轉,但仍應按照說明用藥。遺漏用藥或沒有完成整個療程會導致:(1)減弱快速治療的效力。(2)可能會增加細菌耐藥性,使得將來本品或其他抗菌藥物無法治療。

          D. 實驗室檢查

          應當定期檢查造血功能,特別是長期治療(即≥21天)的患者(見【不良反應】)。

        【孕婦及哺乳期婦女用藥】

          1. 妊娠

          致畸作用

          哌拉西林/他唑巴坦

          大鼠中進行的生殖研究在哌拉西林/他唑巴坦給藥劑量達到按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)時,未發現有生育力損害的證據。小鼠和大鼠研究未發現哌拉西林/他唑巴坦復方制劑存在任何胚胎毒性或致畸作用。

          小鼠和大鼠中進行的致畸胎作用研究在哌拉西林/他唑巴坦的給藥劑量達到按體表面積計算相當于人用哌拉西林/他唑巴坦每日最大推薦劑量(mg/m2)的1~2倍(小鼠)和2~3倍(大鼠)時,未發現對胎鼠有害的證據。

          哌拉西林和他唑巴坦可以通過人的胎盤。妊娠婦女只有在預期獲益超過對妊娠婦女和胎兒的可能危險時才考慮使用。

          哌拉西林

          小鼠和大鼠中進行的生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林給藥劑量達到按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的一半(小鼠)或相似水平(大鼠)時,沒有發現生育力損害或對胎鼠有害的證據。

          他唑巴坦

          大鼠中進行的生殖研究在他唑巴坦給藥劑量達到按體表面積計算相當于人用他唑巴坦每日最大推薦劑量(mg/m2)的3倍時,沒有發現生育力損害的證據。

          小鼠和大鼠中進行的致畸胎作用研究在他唑巴坦給藥劑量達到按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的6倍(小鼠)和14倍(大鼠)時,沒有發現對胎鼠有害的證據。他唑巴坦可以通過大鼠胎盤。胎鼠中他唑巴坦濃度小于或等于母鼠血漿濃度的10%。

          但是孕婦中尚未進行過充分的、有良好對照的哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦單用的研究。因為動物生殖研究并不能完全預測人類的反應,所以本品只有在明確需要的時候才能在妊娠期使用。

          2. 哺乳期母親

          哌拉西林在人乳中低濃度分泌,人乳中的他唑巴坦濃度尚未進行研究。本品(哌拉西林/他唑巴坦)應當慎用于哺乳期母親。哺乳婦女只有在預期獲益超過對乳母和乳兒的可能危險時才考慮使用。

        【兒童用藥】

          已經有在成人及兒童患者中進行的藥代動力學和對照臨床研究的證據支持本品用于2個月或以上的患有闌尾炎和/或腹膜炎的兒童患者。其中包括一項前瞻性的、隨機、對照、開放的臨床研究,有542名2~12歲患有復雜性腹腔內感染的兒童患者,其中273名患者接受了哌拉西林/他唑巴坦。在2個月以下的兒童患者中的安全性及療效尚未確立(見【藥代動力學】和【用法用量】)。

          對腎功能損害的兒童患者,本品尚無推薦劑量。

        【老年用藥】

          65歲以上的患者不會單純因為年齡的原因而使發生不良反應的危險性升高。但腎功能不全情況下,應當調整給藥劑量。(見【用法用量】)。

          總體上,老年患者的劑量選擇應當慎重,往往需要從給藥劑量范圍的低限開始,這是由于老年人的肝臟、腎臟和心臟功能降低的比例較高,存在合并癥和合用其他藥物的情況較多見。

          本品合劑中每克哌拉西林含64 mg(2.79 mEq)鈉。按常規推薦劑量給藥,患者每天攝入的鈉為768~1024mg/d(33.5~44.6 mEq)。老年人群對鈉負荷過多的利鈉反應可能比較遲鈍,這對于充血性心衰等疾病具有臨床重要性。

          本品大部分經腎臟排泄,腎功能損害患者使用本品發生中毒反應的危險性較高。因為老年人腎功能減退的可能性較大,選擇劑量時需要慎重,監測腎功能有助于選擇合理的劑量。

        【藥物相互作用】

          1. 氨基糖苷類

          β-內酰胺類藥物體外與氨基糖苷類混合可引起氨基糖苷類的大幅度失活。已經認識到青霉素類藥物對氨基糖苷類有滅活作用。據推測青霉素-氨基糖苷類可形成復合物,這些復合物對細菌沒有抗菌活性,毒性不明。腎功能正常和輕至中度腎功能損害患者本品與妥布霉素相繼應用表明適當地降低了妥布霉素的血清濃度,但并不顯著影響妥布霉素的藥代動力學。當需要進行血液透析的終末期腎病患者,聯合應用氨基糖苷類與哌拉西林時,氨基糖苷類藥物(尤其是妥布霉素)的濃度可能顯著改變而應該進行監測。由于氨基糖苷類藥物對被哌拉西林滅活的易感性不一致,因此在那些聯合應用哌拉西林和氨基糖苷類藥物的患者中,應仔細考慮氨基糖苷類藥物的選擇。

          2. 丙磺舒

          與其他青霉素類相似,哌拉西林/他唑巴坦與丙磺舒合并應用可使哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延長(哌拉西林的半衰期延長21%,他唑巴坦的半衰期延長71%)、腎臟清除率降低。然而兩藥的血漿峰濃度均未受影響。

          3. 萬古霉素

          未發現本品和萬古霉素存在藥代動力學相互作用。

          4. 肝素

          本品與肝素、口服抗凝藥物或其他可能會影響凝血系統包括血小板功能的藥物合用期間,應當更頻繁地進行適當的凝血檢驗并定期監測。

          5. 維庫溴銨

          哌拉西林與維庫溴銨合用可延長維庫溴銨對神經肌肉的阻滯作用。本品(哌拉西林/他唑巴坦)與維庫溴銨合用也會出現同樣的現象。由于作用機制相似,任何非去極化肌松藥產生的神經肌肉阻滯作用在合用哌拉西林時都可能被延長。(見維庫溴銨的說明書)。

          6. 甲氨蝶呤

          有限的資料提示甲氨蝶呤與哌拉西林同時給藥時,由于競爭腎臟分泌,哌拉西林可降低甲氨蝶呤的排泄。他唑巴坦對甲氨蝶呤消除的影響尚未進行評價。如果需要兩者合用,應當監測甲氨蝶呤的血清濃度,以避免藥物中毒,注意經常監測是否有甲氨蝶呤中毒的癥狀和體征。

          7. 實驗室和其他診斷檢查的相互作用

          和其他青霉素類一樣,本品(哌拉西林/他唑巴坦)用藥后可能會導致銅還原法(CLINITEST?)尿糖試驗結果假陽性,所以建議應用酶促葡萄糖氧化反應(如DIASTIX? 或TES-TAPE?)測定尿糖。

          有研究發現,哌拉西林/他唑巴坦注射劑治療的患者經伯樂實驗室(Bio-Rad Laboratory)的Platelia曲菌EIA試驗檢測出現陽性結果,但后來發現患者并非曲菌感染。有報道伯樂實驗室的Platelia曲菌EIA試驗檢測法與非曲菌多糖和聚呋喃糖之間有交叉反應。

          因此,哌拉西林/他唑巴坦治療的患者如果出現陽性檢測結果時應當慎重解釋,并采用其他診斷方法加以證實。

        【藥物過量】

          已經有上市后哌拉西林/他唑巴坦用藥過量的報告。過量后大多數的事件包括惡心、嘔吐和腹瀉,常規推薦劑量用藥的情況下也會發生這些事件。如果靜脈給藥劑量超過推薦的常用劑量(特別是有腎功能衰竭患者),患者可能出現神經肌肉興奮性升高或驚厥。

          應當根據患者的臨床表現采取支持治療和對癥治療。

          哌拉西林或他唑巴坦血清濃度過高時可通過血液透析降低血藥濃度。哌拉西林/他唑巴坦單劑3.375 g給藥后,血液透析清除的哌拉西林和他唑巴坦分別約相當于給藥劑量中哌拉西林和他唑巴坦成份的31%和39%。

        【藥理毒理】

          1. 藥理作用

          哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素,對于許多革蘭陽性和革蘭陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性,它通過抑制細菌的隔膜和細胞壁的合成發揮殺菌作用。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜,它是多種β-內酰胺酶的強效抑制劑。β-內酰胺酶包括質粒和染色體介導的一些酶,??梢鸺毦鷮η嗝顾仡愐约鞍ǖ谌^孢菌素在內的頭孢菌素類藥物的耐藥。在哌拉西林/他唑巴坦配方中由于他唑巴坦的存在,增強并擴展了哌拉西林的抗菌譜,使之對許多原先對哌拉西林以及其它β-內酰胺抗生素耐藥的產β-內酰胺酶細菌有效。這樣,哌拉西林/他唑巴坦復方制劑就具備了廣譜抗生素以及β-內酰胺酶抑制劑的雙重特征。

          微生物學

          哌拉西林/他唑巴坦對哌拉西林敏感的微生物以及對哌拉西林耐藥的產β-內酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。

          革蘭陰性菌,包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的菌株,如大腸桿菌、檸檬酸菌屬(包括法氏檸檬酸桿菌,布氏檸檬酸桿菌)、克雷伯桿菌屬(包括產酸克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌)、腸桿菌屬(包括陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌)、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、雷氏普羅維登斯菌、斯氏普羅維登斯菌、類志賀鄰單胞菌、摩氏摩根菌、沙雷菌屬(包括粘質沙雷菌、液化沙雷菌)、沙門菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌和其他假單胞菌屬(包括洋蔥假單胞菌、熒光假單胞菌)、嗜麥芽黃單胞菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌屬(包括卡他布蘭漢菌)、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、耶爾森菌屬、彎曲桿菌屬、陰道加德納菌。

          體外研究表明,哌拉西林/他唑巴坦與氨基糖苷類抗生素對具有多重耐藥性的綠膿桿菌有協同活性。

          革蘭陽性細菌:包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的細菌,如鏈球菌屬(肺炎鏈球菌、釀膿性鏈球菌、牛鏈球菌、無乳鏈球菌、C簇、G簇草綠色鏈球菌)、腸球菌屬(糞腸球菌、屎腸球菌)、金黃色葡萄球菌(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、棒狀桿菌屬、單核細胞增生性李斯特菌、奴卡菌屬。

          厭氧菌:包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的厭氧菌,如:擬桿菌屬(包括雙路擬桿菌、解糖胨桿菌、多毛擬桿菌、產黑色素擬桿菌、口腔擬桿菌)。擬桿菌屬脆弱擬桿菌族(包括脆弱擬桿菌、脆弱擬桿菌普通種、脆弱擬桿菌吉氏種、脆弱擬桿菌卵形種、脆弱擬桿菌多形種、脆弱擬桿菌單形種、脆弱擬桿菌不解糖種)。還有,消化鏈球菌屬、梭桿菌屬、真桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬(包括難辨梭狀芽胞桿菌、產氣莢膜梭狀桿菌),費氏(韋榮)球菌屬以及放線菌屬。

          藥敏試驗方法

          和所有其他抗菌藥物的推薦意見一樣,應當定期向醫生提供體外藥敏試驗結果的報告,介紹院內和社區獲得性病原菌的藥敏概況。這些報告有助于醫生選擇最有效的抗菌藥物。

          稀釋法:

          采用定量方法測定抗菌藥物的最低抑菌濃度(MICs),根據這些MICs可以估計細菌對抗菌藥物的敏感性。MICs的測定應當采用標準化操作,標準化的方法要采用稀釋法(肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法)或者類似的方法,標準化的接種菌量和標準化的哌拉西林和他唑巴坦粉劑濃度,MIC值應當用連續稀釋的哌拉西林濃度和固定濃度4μg/ml的他唑巴坦聯合來測定。得到的MIC值應當根據表1中的標準來判讀。

          擴散法:

          通過測量抑菌圈直徑的定量方法也可以獲得可重復的細菌對抗菌藥物的藥敏結果。此類標準化方法之一,需要使用標準的接種菌液濃度,這種方法使用浸有100μg哌拉西林和10μg他唑巴坦的紙片來測定細菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。紙片擴散法的判斷標準見表2。

          厭氧菌藥敏試驗方法:

          對于厭氧菌,可以用參考的瓊脂稀釋法測定細菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。

         

        表1:哌拉西林/他唑巴坦藥敏試驗標準

         

        病原體

        藥敏試驗結果判斷標準

         

        最低抑菌濃度(MIC,μg/ml)

        紙片擴散法(抑菌圈直徑,mm)

         

        S

        I

        R

        S

        I

        R

        腸桿菌科細菌和鮑曼不動桿菌

        ≤16

        32-64

        ≥128

        ≥21

        18-20

        ≤17

        流感嗜血桿菌a

        ≤1

        ≥2

        銅綠假單胞菌

        ≤64

        ≥128

        ≥18

        ≤17

        金黃色葡萄球菌

        ≤8

        ≥16

        ≥20

        ≤19

        脆弱擬桿菌組

        ≤32

        64

        ≥128

         

          a:流感嗜血桿菌的解釋標準僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養基,直接菌落懸液接種,在35℃自然空氣環境中培養20~24小時所得結果的判讀。

          報告為S (“敏感”)表示病原菌能被血液中常規給藥所達濃度的抗菌藥物所抑制。報告為I (“中介”)提示結果可疑,如果細菌對其他臨床備選的藥物也不是完全敏感,則需要重復試驗。這一分類意味著,在藥物生理性濃集部位感染或可高劑量給藥情況下,可適用于臨床治療。這一分類也提供了一個緩沖范圍,以防止細微的、未得到控制的技術因素引起結果判定上大的誤差。報告R (“耐藥”)表示病原菌不能被血液中常規給藥所達濃度的抗菌藥物所抑制,應該考慮選用其他藥物治療。

          質量控制

          標準化的藥敏試驗方法需要采用質量控制菌株,以控制試驗操作技術方面的問題。標準的哌拉西林/他唑巴坦粉劑應當達到表2所注的數值范圍。質控菌是特異菌株,具有與耐藥機制及其基因表達有關的內在生物學特性。這些用于微生物學質量控制的特殊菌株沒有臨床意義。

         

        表2:驗證藥敏試驗結果時可接受的哌拉西林/他唑巴坦質控范圍

         

         

        質控菌株

        可接受的質控范圍

         

        最低抑菌濃度范圍(MIC,μg/ml)

        紙片擴散法抑菌圈直徑范圍(mm)

        大腸埃希菌ATCC 25922

        1~4

        24~30

        大腸埃希菌ATCC 35218

        0.5~2

        24~30

        銅綠假單胞菌ATCC 27853

        1~8

        25~33

        流感嗜血桿菌aATCC 49247

        0.06~0.5

        金黃色葡萄球菌ATCC 29213

        0.25~2

        金黃色葡萄球菌ATCC 25923

        27~36

        脆弱擬桿菌ATCC 25285

        0.12~0.5

        多形擬桿菌ATCC 29741

        4~16

         

          a:流感嗜血桿菌的解釋標準僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養基,直接菌落懸液接種,在35℃自然空氣環境中培養20~24小時所得結果的判讀。

          2. 毒理研究

          致癌、致突變和對生殖能力的影響

          哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦尚未在動物中進行長期的致癌作用研究。

          哌拉西林/他唑巴坦

          哌拉西林/他唑巴坦在微生物致突變試驗中濃度高達14.84/1.86μg/平板時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在體外DNA合成實驗(UDS)中濃度高達5689/711 μg/ml時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳動物點突變(中國倉鼠卵巢細胞HPRT)實驗中濃度高達8000/1000 μg/ml時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳動物細胞(BALB/c-3T3)轉化實驗中濃度高達8/1μg/ml時結果為陰性。體內實驗中,哌拉西林/他唑巴坦靜脈給藥劑量達到1500/187.5 mg/kg時不誘導大鼠的染色體畸變,該劑量相當于以體表面積計算的人用每日最大推薦劑量(mg/m2)。

          哌拉西林

          哌拉西林在微生物致突變實驗中,濃度高達50 μg/平板時結果為陰性。在濃度達到200μg/紙片的哌拉西林作用下,未發現細菌的DNA損傷(Rec實驗)。哌拉西林在UDS實驗中,濃度達到10000μg/ml時結果為陰性。哺乳動物點突變實驗(小鼠淋巴瘤細胞)中,哌拉西林濃度≥2500μg/ml時結果為陽性。哌拉西林在細胞(BALB/c-3T3)轉化實驗中,濃度達到3000μg/ml時結果為陰性。體內實驗中,哌拉西林靜脈給藥劑量達到2000mg/kg/d時不誘導小鼠的染色體畸變,劑量達到1500 mg/kg/d時不誘導大鼠的染色體畸變。小鼠的劑量按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的一半,大鼠的劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。另外一項體內實驗中,大鼠靜脈用哌拉西林劑量達到2000 mg/kg/d時沒有顯性致死作用,該給藥劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。小鼠靜脈用哌拉西林劑量達到2000 mg/kg/d(該給藥劑量按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量[mg/m2]的一半)時,這些實驗動物的尿液在微生物致突變試驗中沒有致突變作用。往哌拉西林靜脈給藥劑量達到2000 mg/kg/d的小鼠腹腔內注入細菌,未發現細菌的突變率升高。

          他唑巴坦

          他唑巴坦在微生物致突變實驗中濃度高達333μg/平板時結果為陰性。他唑巴坦在UDS實驗中濃度高達2000 μg/ml時結果為陰性。他唑巴坦在哺乳動物點突變實驗(中國倉鼠卵巢細胞HPRT)中濃度高達5000μg/ml時結果為陰性。另一項哺乳動物點突變實驗(小鼠淋巴瘤細胞)中,他唑巴坦濃度≥3000 μg/ml時結果為陽性。他唑巴坦在細胞(BALB/c-3T3)轉化實驗中濃度高達900μg/ml時結果為陰性。另一項體外細胞遺傳學實驗(中國倉鼠肺細胞)中,他唑巴坦濃度高達3000 μg/ml時結果為陰性。體內實驗中,他唑巴坦靜脈給藥劑量達到5000 mg/kg時不誘導大鼠的染色體畸變,該劑量相當于按體表面積計算人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的23倍。

        【藥代動力學】

          成人

          本品靜脈滴注結束后哌拉西林和他唑巴坦迅速達血漿峰濃度。本品滴注結束后30分鐘哌拉西林達血漿峰濃度,與單獨使用相同劑量的哌拉西林的血漿峰濃度相似,本品(哌拉西林/他唑巴坦)2.25 g和4.5g 用藥后的哌拉西林平均血漿峰濃度分別約為134和298 μg/ml。他唑巴坦相應的平均血漿峰濃度分別為15和34 μg/ml。

          本品2.25g或4.5g每6小時1次,每次30分鐘靜脈滴注后的哌拉西林和他唑巴坦穩態血漿濃度與首劑用藥后的濃度沒有差別。本品每6小時1次,每次30分鐘靜脈滴注后的穩態血漿濃度數據見表3。

          健康受試者單劑或多劑使用本品后,哌拉西林和他唑巴坦的血漿半衰期范圍為0.7~1.2小時,不受劑量和靜脈滴注時間的影響。

          哌拉西林被代謝為有微弱微生物學活性的去乙基代謝產物,他唑巴坦則被代謝為一種沒有藥理學活性和抗菌活性的代謝產物。哌拉西林和他唑巴坦均通過腎小球濾過和腎小管分泌,經腎臟排泄。哌拉西林給藥劑量的68%以原形藥通過尿液快速排出。他唑巴坦及其代謝產物主要經腎臟清除,其中給藥劑量的80%以原形藥物排出,其余部分為單一的代謝產物。哌拉西林、他唑巴坦和去乙基哌拉西林亦從膽汁排泄。

          哌拉西林和他唑巴坦約30%與血漿蛋白結合,哌拉西林和他唑巴坦的蛋白結合率均不受其他化合物的影響,他唑巴坦代謝產物的蛋白結合率可以忽略不計。

          哌拉西林和他唑巴坦在腸粘膜、膽囊、肺、女性生殖器官(子宮、卵巢和輸卵管)、組織間液和膽汁等組織和體液中的分布廣泛,平均組織濃度一般為血漿濃度的50%~100%。哌拉西林和他唑巴坦與其他青霉素類一樣,在腦膜無炎癥者的腦脊液中分布較少。

          腎功能損害的患者單劑使用哌拉西林/他唑巴坦后,哌拉西林和他唑巴坦的半衰期隨肌酐清除率的降低而延長。肌酐清除率低于20 ml/min的患者與腎功能正?;颊呦啾?,哌拉西林的半衰期延長2倍,他唑巴坦的半衰期延長4倍。按常規推薦劑量使用本品(哌拉西林/他唑巴坦)治療的患者在肌酐清除率低于40 ml/min時,建議調整本品的劑量(見治療腎功能不全患者的特殊建議中的【用法用量】)。

          血液透析可以清除哌拉西林/他唑巴坦給藥劑量的30%~40%,另有5%的他唑巴坦以其代謝產物的形式被清除。腹膜透析分別可清除哌拉西林給藥劑量的約6%和他唑巴坦給藥劑量的約21%,最多可有16%的他唑巴坦以其代謝產物的形式被清除。對于血液透析患者給藥劑量的推薦意見詳見【用法用量】。

          肝硬化患者與健康受試者相比,哌拉西林和他唑巴坦的半衰期分別延長約25%和18%,但是肝硬化患者并不需要因此調整本品的劑量。

          表3:成年人哌拉西林/他唑巴坦每6小時1次,每次30分鐘靜脈注后的平均穩態血漿濃度

         

         

        哌拉西林

         

         

        血漿濃度**(μg/ml)

        AUC**(μg.h/ml)

        哌拉西林/他唑巴坦劑量a

        可評價例數

        30分鐘

        1小時

        2小時

        3小時

        4小時

        6小時

        AUC0-6

        2.25g

        8

        134(14)

        57(14)

        17.1(23)

        5.2(32)

        2.5(35)

        0.9(14)b

        131(14)

        4.5g

        8

        298(14)

        141(19)

        46.6(28)

        16.4(29)

        6.9(29)

        1.4(30)

        322(16)

         

         

        他唑巴坦

         

         

        血漿濃度**(μg/ml)

        AUC**(μg.h/ml)

        哌拉西林/他唑巴坦劑量a

        可評價例數

        30分鐘

        1小時

        2小時

        3小時

        4小時

        6小時

        AUC0-6

        2.25g

        8

        14.8(14)

        7.2(22)

        2.6(30)

        1.1(35)

        0.7(6)c

        <0.5

        16.0(21)

        4.5g

        8

        33.8(15)

        17.3(16)

        6.8(24)

        2.8(25)

        1.3(30)

        <0.5

        39.8(15)

         

         

          ** 括號中的數字為變異系數(CV%)。

          a: 哌拉西林和他唑巴坦合劑。

          b: N = 4

          c: N = 3

          兒童

          在2個月和以上的兒童患者中,對哌拉西林和他唑巴坦的藥代動力學進行了研究。與較大兒童和成人相比,兩個化合物在較小兒童的清除較慢。

          在一項人群藥代動力學分析中,預計9個月到12 歲患者的清除率與成人相當,人群均值(標準誤)為5.64(0.34)ml/min/kg。2~9個月的兒童患者的哌拉西林清除率預計為這一均值的80%。在2個月以下的患者中,與年長的兒童相比,哌拉西林清除得較慢;然而,數據不足以進行劑量推薦。哌拉西林分布體積的均值(標準誤)為0.243(0.011)L/kg,與年齡無關。

        【貯藏】遮光、密閉,在涼暗干燥處(避光并不超過20℃)保存。

        【包裝】玻璃瓶裝,10瓶/盒。

        【有效期】24個月

        【執行標準】《中國藥典》2015年版二部

        【批準文號】0.5625g 國藥準字H20073583 3.375g 國藥準字H20090195 4.5g 國藥準字H20073584

        【生產企業】

          企業名稱:海南通用三洋藥業有限公司

          生產地址:??谑行阌^海力路8號

          郵政編碼:570312

          電話號碼:0898-68710202

          傳真號碼:0898-68713640

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